ANSM - Aktualisiert am: 21/03/2025
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
TIORFAST 100 mg, Kapsel
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Racecadotril: … 100 mg
Pro Kapsel.
Hilfsstoff mit bekannter Wirkung: Jede Kapsel enthält 41 mg Lactose-Monohydrat.
Für die vollständige Liste der Hilfsstoffe siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Kapsel
Elfenbeinfarbene Kapsel, Größe 2, die ein weißes Pulver mit Schwefelgeruch enthält.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1. Anwendungsgebiete
TIORFAST ist angezeigt bei Erwachsenen zur symptomatischen und kurzfristigen Behandlung von vorübergehenden (akuten) Durchfällen, als Ergänzung zu diätetischen Maßnahmen.
4.2. Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Zum Einnehmen.
Arzneimittel nur für Erwachsene
Am ersten Tag: Eine Kapsel sofort, unabhängig vom Zeitpunkt, dann je nach Zeitpunkt der ersten Einnahme bis zu maximal 3 Kapseln über den Tag verteilt, wobei die erste sofortige Einnahme in diesen drei Kapseln enthalten ist. Die Einnahmen sollten vorzugsweise vor oder zu Beginn der drei Hauptmahlzeiten erfolgen.
An den folgenden Tagen: 3 Kapseln über den Tag verteilt, vorzugsweise vor oder zu Beginn der drei Hauptmahlzeiten.
Die maximale Tagesdosis beträgt 3 Kapseln.
Die Behandlung wird fortgesetzt, bis zwei aufeinanderfolgende feste Stühle erreicht sind oder bis der Stuhlgang für mehr als 12 Stunden ausbleibt.
Die Behandlung sollte nicht länger als 3 Tage fortgesetzt werden.
Diese Behandlung ist eine Ergänzung zu diätetischen Maßnahmen.
Besondere Bevölkerungsgruppen:
Pädiatrische Population
TIORFAST sollte nicht bei Säuglingen und Kindern angewendet werden.
Es gibt andere Darreichungsformen, die für die pädiatrische Population geeignet sind.
Ältere Menschen
Eine Dosisanpassung scheint bei älteren Menschen nicht erforderlich zu sein (siehe Abschnitt 5.2).
4.3. Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten Hilfsstoffe.
4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Verabreichung von TIORFAST entbindet nicht von einer Rehydratation, falls erforderlich.
Bei Anzeichen eines akuten dysenterischen Syndroms, wie das Vorhandensein von Blut oder Pseudomembranen im Stuhl oder Fieber, sollte TIORFAST nicht angewendet werden.
TIORFAST wurde nicht bewertet und sollte nicht bei durch Antibiotika verursachten Durchfällen angewendet werden.
Die Bioverfügbarkeit kann bei Patienten mit anhaltendem Erbrechen reduziert sein.
Wenn nach 3 Tagen Behandlung der Durchfall anhält, wird eine ärztliche Beratung empfohlen und das weitere Vorgehen sowie mögliche Rehydratationsmaßnahmen sollten neu bewertet werden. Die Daten sind bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz begrenzt. Diese Patienten sollten daher mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 5.2).
Überempfindlichkeiten:
Hautreaktionen wurden bei der Anwendung dieses Arzneimittels berichtet. In den meisten Fällen sind diese Reaktionen mild und erfordern keine Behandlung. In einigen Situationen können diese Reaktionen jedoch schwerwiegend und lebensbedrohlich sein; ein Zusammenhang mit der Einnahme von Racecadotril kann nicht vollständig ausgeschlossen werden. Bei Auftreten schwerer Hautreaktionen sollte die Behandlung mit Racecadotril sofort abgebrochen werden.
Fälle von Überempfindlichkeit und Quincke-Ödem wurden bei Patienten unter Racecadotril berichtet. Diese Ereignisse können jederzeit während der Behandlung auftreten.
Ein Angioödem des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen und der Schleimhäute kann auftreten.
Wenn das Angioödem mit einer Obstruktion der oberen Atemwege, z.B. im Bereich der Zunge, der Glottis und/oder des Kehlkopfes, verbunden ist, muss sofort eine Notfallbehandlung eingeleitet werden.
Die Einnahme von Racecadotril muss unterbrochen werden und der Patient sollte einer engen medizinischen Überwachung unterzogen werden, mit Einleitung einer geeigneten Nachsorge bis zum vollständigen und dauerhaften Verschwinden der Symptome. Racecadotril sollte nicht wieder eingeführt werden.
Bradykinin-induziertes Angioödem:
Racecadotril oder bestimmte therapeutische Klassen können eine vaskuläre Reaktion vom Typ Angioödem des Gesichts und des Halses hervorrufen, die auf die Hemmung des Abbaus von Bradykinin zurückzuführen ist (siehe Abschnitt 4.8).
Die Folgen des Angioödems können manchmal tödlich sein, durch Obstruktion der Atemwege. Das Angioödem kann unabhängig von einer gleichzeitigen Einnahme dieser Medikamente auftreten, falls der Patient zuvor einem der beiden Protagonisten ausgesetzt war. Es ist wichtig, nach einer Vorgeschichte dieses Effekts zu suchen und die Notwendigkeit dieser Art von Kombination zu bewerten.
Die Kombination von Racecadotril mit bestimmten Medikamenten, die die Konzentration von Bradykinin erhöhen, insbesondere ACE-Hemmern (z.B. Perindopril und Ramipril), erhöht das Risiko eines bradykinininduzierten Angioödems (siehe Abschnitt 4.5).
Daher ist eine sorgfältige Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich, bevor die Behandlung mit Racecadotril bei Patienten unter ACE-Hemmern begonnen wird (siehe Abschnitt 4.5).
Schwere unerwünschte Hautreaktionen (SCAR):
Schwere unerwünschte Hautreaktionen (SCAR), einschließlich Arzneimittelüberempfindlichkeitssyndrome mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden mit der Behandlung mit Racecadotril berichtet. Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome informiert werden und engmaschig auf mögliche Hautreaktionen überwacht werden. Bei Auftreten von Anzeichen und Symptomen, die auf ein DRESS hindeuten, muss Racecadotril sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn bei einem Patienten während der Verabreichung von Racecadotril ein DRESS auftritt, darf die Behandlung mit Racecadotril bei diesem Patienten nicht wieder aufgenommen werden.
Im Zusammenhang mit den Hilfsstoffen
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit einer Galactose-Intoleranz, einem vollständigen Laktasemangel oder einem Glucose-Galactose-Malabsorptionssyndrom (seltene erbliche Krankheiten) sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Nicht empfohlene Kombination:
Bradykinin-Medikamente und Angioödem
Einige Medikamente oder therapeutische Klassen können eine vaskuläre Reaktion vom Typ Angioödem des Gesichts und des Halses hervorrufen, die auf die Hemmung des Abbaus von Bradykinin zurückzuführen ist. Die am häufigsten beteiligten Medikamente sind ACE-Hemmer (z.B. Perindopril, Ramipril) und in geringerem Maße Angiotensin-II-Antagonisten (z.B. Candesartan, Irbesartan), sogenannte mTORi-Immunsuppressiva, Antidiabetika der Gliptin-Klasse, Racecadotril, Estramustin, Sacubitril und rekombinante Alteplase.
Die Folgen des Angioödems können manchmal tödlich sein, durch Obstruktion der Atemwege. Das Angioödem kann unabhängig von einer gleichzeitigen Einnahme dieser Medikamente auftreten, falls der Patient zuvor einem der beiden Protagonisten ausgesetzt war. Es ist wichtig, nach einer Vorgeschichte dieses Effekts zu suchen und die Notwendigkeit dieser Art von Kombination zu bewerten.
Nicht empfohlene Kombination (siehe auch Abschnitt 4.4)
+ Andere Medikamente mit Risiko eines bradykinininduzierten Angioödems (siehe Abschnitt Medikamente, Bradykinin und Angioödem).
Andere:
Die gleichzeitige Einnahme von Racecadotril mit Loperamid oder Nifuroxazid verändert nicht die Kinetik von Racecadotril.
4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Tierstudien haben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität gezeigt. Klinische Daten zur Anwendung von Racecadotril während der Schwangerschaft sind sehr begrenzt. Daher ist es aus Vorsichtsgründen vorzuziehen, TIORFAST während der Schwangerschaft unabhängig vom Stadium nicht zu verwenden.
Stillzeit
In Ermangelung von Daten über den Übergang von Racecadotril in die Muttermilch und aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften und der Unreife des Verdauungstrakts des Neugeborenen sollte TIORFAST während der Stillzeit nicht verabreicht werden.
Fertilität
Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.
4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Racecadotril hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8. Nebenwirkungen
Im Rahmen klinischer Studien zur akuten Diarrhöe stehen Daten von 2193 Erwachsenen, die mit Racecadotril behandelt wurden, und 282, die mit Placebo behandelt wurden, zur Verfügung.
Die unten aufgeführten Nebenwirkungen wurden häufiger mit Racecadotril als mit Placebo in klinischen Studien beobachtet oder während der Vermarktungsphase berichtet.
Die Nebenwirkungen sind nach den Hauptklassen der MedDRA-Organsysteme aufgeführt. Innerhalb jeder Organsystemklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge der Schwere aufgeführt. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1 000 bis <1/100), selten (≥1/10 000 bis <1/1 000), sehr selten (<1/10 000), Häufigkeit nicht bekannt (kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Schwere unerwünschte Hautreaktionen (SCAR), einschließlich Arzneimittelüberempfindlichkeitssyndrome mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), wurden mit der Behandlung mit Racecadotril berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
|
Organsystemklassen
|
Häufigkeit
|
Unerwünschte Wirkung
|
|
Erkrankungen des zentralen Nervensystems
|
Häufig
|
Kopfschmerzen.
|
|
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
(siehe Abschnitt 4.4)
|
Gelegentlich
|
Ausschlag, Erythem.
|
|
Häufigkeit nicht bekannt
|
Erythema multiforme, Zungen-, Gesichts-, Lippen- oder Lidödem, Angioödem (Quincke-Ödem), Urtikaria, Erythema nodosum, papulöser Ausschlag, Pruritus, Prurigo, Toxidermie, Arzneimittelüberempfindlichkeitssyndrom mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
|
|
Erkrankungen des Immunsystems
|
Häufigkeit nicht bekannt
|
Anaphylaktischer Schock.
|
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe melden jeden Verdacht auf Nebenwirkungen über das nationale Meldesystem: Nationale Agentur für die Sicherheit von Arzneimitteln und Gesundheitsprodukten (ANSM) und Netzwerk der regionalen Pharmakovigilanzzentren - Website: https://signalement.social-sante.gouv.fr/
4.9. Überdosierung
In den berichteten Fällen von Überdosierung zeigten die Patienten keine Nebenwirkungen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: ANDERES ANTIDIARRHOIKUM (INTESTINALES ANTISEKRETORISCHES ARZNEIMITTEL).
ATC-Code: A07XA04. (A: Verdauungstrakt und Stoffwechsel).
Racecadotril ist eine Prodrug, die in ihren aktiven Metaboliten Thiorphan hydrolysiert werden muss, der ein Inhibitor der Enkephalinase ist, einem Zellmembranenenzym, das in verschiedenen Geweben, einschließlich des Darmepithels, vorkommt.
Dieses Enzym trägt zum Abbau exogener und endogener Peptide bei, wie z.B. Enkephalinen.
Racecadotril schützt somit die Enkephaline vor dem enzymatischen Abbau und verlängert ihre Wirkung auf die enkephalinergen Synapsen des Dünndarms, wodurch die Hypersekretion reduziert wird.
Racecadotril ist ein reines intestinales Antisekretorikum. Es verringert die durch Cholera-Toxin oder Entzündung induzierte intestinale Hypersekretion von Wasser und Elektrolyten, ohne die basale Sekretion zu beeinflussen. Es übt eine schnelle antidiarrhoische Wirkung aus, ohne die intestinale Transitzeit zu verändern.
Racecadotril verursacht keine abdominale Blähung. Während der klinischen Studien wurde eine sekundäre Verstopfung mit der gleichen Häufigkeit in den Racecadotril- und Placebogruppen beobachtet.
Bei oraler Einnahme ist die Aktivität ausschließlich peripher, ohne Wirkung auf das zentrale Nervensystem.
Eine randomisierte, überkreuzte klinische Studie zeigte, dass Racecadotril 100 mg in der therapeutischen Dosis (1 Kapsel) oder in einer höheren Dosis (4 Kapseln) keine Verlängerung des QT/QTc-Intervalls bei 56 gesunden Freiwilligen induziert (im Gegensatz zu dem mit Moxifloxacin beobachteten Effekt, das als positiver Kontrollstoff verwendet wurde).
5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Racecadotril schnell resorbiert. Die Aktivität auf die Enkephalinase im Plasma tritt bereits nach dreißig Minuten auf.
Die Bioverfügbarkeit von Racecadotril wird durch Mahlzeiten nicht verändert, aber der Aktivitätsspitzenwert wird um etwa eineinhalb Stunden verzögert.
Verteilung
Nach oraler Verabreichung von mit 14C markiertem Racecadotril bei gesunden Freiwilligen war die Konzentration von Racecadotril im Plasma etwa 200-mal höher als in den Blutzellen und etwa 3-mal höher im Plasma als im gesamten Blutvolumen. Racecadotril bindet nicht signifikant an Blutzellen.
Im Plasma zeigt das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von 66,4 L/kg eine moderate Verteilung des 14C in andere Gewebe.
Neunzig Prozent des aktiven Metaboliten von Racecadotril, Thiorphan, (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptomethyl)-3-phenylpropyl) Glycin, sind an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich Albumin.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Racecadotril werden bei wiederholter Gabe oder bei älteren Menschen nicht verändert.
Das Ausmaß und die Dauer der Wirkung von Racecadotril sind mit der verabreichten Dosis verbunden. Der Aktivitätsspitzenwert auf die Enkephalinase im Plasma tritt etwa 2 Stunden nach der Einnahme auf und entspricht einer Hemmung von 75 % bei einer Dosis von 100 mg.
Bei einer Dosis von 100 mg beträgt die Dauer der Wirkung auf die Enkephalinase im Plasma etwa 8 Stunden.
Biotransformation
Die biologische Halbwertszeit von Racecadotril, bestimmt aus der Hemmung der Enkephalinase im Plasma, beträgt 3 Stunden.
Racecadotril wird schnell in Thiorphan (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptomethyl)-3-phenylpropyl) Glycin, seinen aktiven Metaboliten, hydrolysiert, der wiederum in inaktive Metaboliten S-Methylthiorphan-Sulfoxid, S-Methylthiorphan, 2-Methansulfinylmethylpropionsäure und 2-Methylsulfanylmethylpropionsäure umgewandelt wird, die alle zu mehr als 10 % der systemischen Exposition der Muttersubstanz gebildet wurden.
Andere kleinere Metaboliten wurden ebenfalls im Urin und im Stuhl nachgewiesen und quantifiziert. Die wiederholte Verabreichung von Racecadotril führt nicht zu einer Akkumulation im Körper.
In-vitro-Daten zeigen, dass Racecadotril/Thiorphan und seine vier Hauptmetaboliten die Isoformen des Cytochroms CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 und 2C19 nicht signifikant hemmen.
In-vitro-Daten zeigen, dass Racecadotril/Thiorphan und seine vier Hauptmetaboliten die Isoformen des Cytochroms CYP (Familie 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, Familie 1A, 2E1) und die Enzyme, die an die Glucuronyltransferase binden, nicht signifikant induzieren.
Racecadotril verändert nicht die Proteinbindung von stark an Proteine gebundenen Produkten wie Tolbutamid, Warfarin, Nifluminsäure, Digoxin oder Phenytoin.
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz (Zirrhose, Child-Pugh B) zeigt das kinetische Profil des Metaboliten die gleichen Tmax und T1/2 und niedrigere Cmax (-65 %) und Fläche unter der Kurve (-29 %) im Vergleich zu gesunden Probanden.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 11 und 39 ml/min) zeigt das kinetische Profil des Metaboliten eine niedrigere Cmax (-49 %) und größere Fläche unter der Kurve (+15 %) und T1/2 im Vergleich zu gesunden Freiwilligen (Kreatinin-Clearance > 70 ml/min).
In der pädiatrischen Population sind die pharmakodynamischen Ergebnisse ähnlich wie in der erwachsenen Population, mit einer Cmax, die 2 Stunden und 30 Minuten nach der Verabreichung erreicht wird. Es gibt keine Akkumulation nach wiederholter Gabe alle 8 Stunden über 7 Tage.
Ausscheidung
Racecadotril wird über seine aktiven und inaktiven Metaboliten ausgeschieden. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren (81,4 %) und in geringerem Maße über den Stuhl (etwa 8 %). Die pulmonale Ausscheidung ist nicht signifikant (weniger als 1 % der Dosis).
5.3. Präklinische Sicherheitsdaten
Chronische Toxizitätsstudien über 4 Wochen bei Affen und Hunden, die für die Bewertung der Behandlungsdauer beim Menschen nützlich sind, zeigten keine Effekte bei Dosierungen bis zu 1250 mg/kg/Tag und 200 mg/kg, was Sicherheitsmargen von 625 bzw. 62 (im Vergleich zum Menschen) entspricht.
Racecadotril erwies sich nicht als immunotoxisch bei Mäusen, die 1 Monat lang behandelt wurden.
Eine längere Exposition (1 Jahr) bei Affen zeigte generalisierte Infektionen und reduzierte Antikörperantworten auf Impfungen (bei einer Dosis von 500 mg/kg/Tag) und keine Infektionen/Immunsuppression bei 120 mg/kg/Tag.
Ebenso wurden bei Hunden, die mit einer Dosis von 200 mg/kg/Tag über 26 Wochen behandelt wurden, einige infektiöse/immune Reaktionen festgestellt. Ihre klinische Bedeutung ist unbekannt: siehe Abschnitt 4.8
Keine mutagenen oder klastogenen Effekte von Racecadotril wurden in Standardtests in vivo und in vitro nachgewiesen.
Karzinogenitätstests wurden nicht durchgeführt, da es sich um eine kurzfristige Behandlung handelt.
Studien zur Reproduktionstoxizität und Entwicklung (prä-embryonale Entwicklung und Fertilität, prä- und postnatale Entwicklung, Studien zur embryo-fetalen Entwicklung) zeigten keine besonderen Effekte von Racecadotril.
Andere präklinische Effekte (wie schwere Anämie, wahrscheinlich aplastisch, erhöhte Diurese, Ketonurie, Durchfall) wurden nur bei einer ausreichend höheren Exposition im Vergleich zur maximalen Exposition beim Menschen beobachtet. Ihre klinische Bedeutung ist unbekannt.
Andere Sicherheitspharmakologiestudien zeigten keine schädlichen Effekte auf das zentrale Nervensystem, das Herz-Kreislauf-System und die Atemfunktionen.
Bei Tieren verstärkt Racecadotril die Wirkung von Butylhyoscin auf die Darmmotilität und die antikonvulsive Wirkung von Phenytoin.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1. Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat, vorverkleisterte Maisstärke, Magnesiumstearat, wasserfreie kolloidale Kieselsäure.
Zusammensetzung der Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), Eisenoxidgelb (E172).
6.2. Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3. Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Lagerungsbedingungen.
6.5. Art und Inhalt des Behältnisses
10 Kapseln in Blisterpackungen (PVC-PVDC/Aluminium).
6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
BIOPROJET PHARMA
9 RUE RAMEAU
75002 PARIS
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
- 34009 389 616 1 4: 10 Kapseln in Blisterpackungen (PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
[vom Inhaber später auszufüllen]
10. STAND DER INFORMATION
[vom Inhaber später auszufüllen]
11. DOSIMETRIE
Nicht zutreffend.
12. ANWEISUNGEN FÜR DIE HERSTELLUNG VON RADIOPHARMAZEUTIKA
Nicht zutreffend.
VERORDNUNGS- UND ABGABEBESTIMMUNGEN
Arzneimittel nicht verschreibungspflichtig.