Ipraféin 400/100 - 12 Filmtabletten

ANSM - Aktualisiert am: 11/08/2025

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

IPRAFEINE 400 mg/100 mg, Filmtablette

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 400 mg Ibuprofen und 100 mg Koffein.

Für die vollständige Liste der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Weiße, oblong geformte Filmtablette, Größe 17,8 mm x 8,6 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

IPRAFEINE 400 mg/100 mg, Filmtablette ist angezeigt zur kurzzeitigen symptomatischen Behandlung von mäßig starken Schmerzen bei Erwachsenen, wie Zahnschmerzen oder Kopfschmerzen (siehe Abschnitt 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Bei akuten mäßig starken Schmerzen wird die einmalige Einnahme einer Filmtablette IPRAFEINE (400 mg Ibuprofen und 100 mg Koffein) empfohlen. Die Einnahme kann nach 6 bis 8 Stunden wiederholt werden, wobei eine maximale Tagesdosis von 1200 mg Ibuprofen und 300 mg Koffein (3 Tabletten pro Tag) nicht überschritten werden darf. Die Behandlungsdauer sollte 3 Tage nicht überschreiten.

IPRAFEINE 400 mg/100 mg, Filmtablette wird nicht empfohlen bei leichten Schmerzen oder wenn die Behandlungsdauer 3 Tage überschreitet. In diesen Fällen sollte eine Monotherapie mit der niedrigsten wirksamen Dosis, z.B. Ibuprofen 200 mg, in Betracht gezogen werden.

Nur zur kurzzeitigen Anwendung bestimmt.

Das Auftreten von Nebenwirkungen kann durch die Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis über den kürzesten zur Linderung der Symptome erforderlichen Zeitraum minimiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Da keine klinischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt wurden, können keine spezifischen Dosierungsempfehlungen gegeben werden. Da ältere Patienten ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit NSAIDs und/oder Koffein haben (siehe Abschnitt 4.4), wird eine besonders enge Überwachung bei älteren Patienten empfohlen.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4) (für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz siehe Abschnitt 4.3).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4) (für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz siehe Abschnitt 4.3).

Pädiatrische Population

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IPRAFEINE 400 mg/100 mg, Filmtablette bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

IPRAFEINE 400 mg/100 mg, Filmtablette ist zur oralen Einnahme bestimmt.

Die Filmtabletten sollten unzerkaut mit einem Glas Wasser eingenommen werden.

Patienten mit empfindlichem Magen wird empfohlen, IPRAFEINE 400 mg/100 mg, Filmtablette während einer Mahlzeit einzunehmen.

4.3. Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Bronchospasmus, Asthma, Rhinitis, Angioödem oder Urtikaria) im Zusammenhang mit der Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs).
• Blutbildungsstörungen.
• Vorgeschichte von rezidivierenden peptischen Ulzera/Blutungen (mindestens zwei unterschiedliche Episoden nachgewiesener Ulzeration oder Blutung) oder bestehende peptische Ulzera/Blutungen.
• Vorgeschichte von gastrointestinalen Blutungen oder Perforationen im Zusammenhang mit einer früheren Behandlung mit NSAIDs.
• Zerebrovaskuläre Blutung oder andere aktive Blutungen.
• Schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV).
• Schwere Leberinsuffizienz, schwere Niereninsuffizienz.
• Drittes Trimester der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).
• Schwere Dehydratation (verursacht durch Erbrechen, Durchfall oder unzureichende Flüssigkeitsaufnahme).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Das Auftreten von Nebenwirkungen kann durch die Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis über den kürzesten zur Linderung der Symptome erforderlichen Zeitraum minimiert werden (siehe gastrointestinale und kardiovaskuläre Effekte unten).

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen, die sich verschlechtern können:

• Systemischer Lupus erythematodes und Mischkollagenose – erhöhtes Risiko für aseptische Meningitis (siehe Abschnitt 4.8);
• Erbkrankheit des Porphyrinstoffwechsels (z.B. akute intermittierende Porphyrie);
• Gastrointestinale Störungen und chronisch entzündliche Darmerkrankungen (z.B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) (siehe Abschnitt 4.8);
• Hypertonie und/oder Herzinsuffizienz, da die Nierenfunktion beeinträchtigt werden kann (siehe Abschnitt 4.8);
• Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.8);
• Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.8);
• Unmittelbar nach einer größeren chirurgischen Intervention;
• Bei Patienten mit allergischer Prädisposition gegenüber anderen Substanzen, da diese Patienten auch ein erhöhtes Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Ibuprofen haben könnten;
• Bei Patienten mit Heuschnupfen, Nasenpolypen oder chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen, da diese Patienten ein erhöhtes Risiko für allergische Reaktionen haben. Diese können sich in Form von Asthmaanfällen (sogenanntes Analgetika-Asthma), Angioödem oder Urtikaria äußern.

Gastrointestinale Effekte (GI)

Die gleichzeitige Anwendung von IPRAFEINE 400 mg/100 mg, Filmtablette mit anderen NSAIDs, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer, erhöht das Risiko von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) und sollte vermieden werden.

Gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen, die tödlich verlaufen können, wurden bei allen NSAIDs zu jedem Zeitpunkt der Behandlung berichtet, unabhängig davon, ob es vorher Warnzeichen oder eine Vorgeschichte von GI-Ereignissen gab.

Bei Auftreten von GI-Blutungen oder Ulzerationen bei einem Patienten, der Ibuprofen erhält, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen.

Das Risiko von GI-Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen steigt mit der Dosis von NSAIDs bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Ulzera, insbesondere bei Komplikationen wie Blutungen oder Perforationen, sowie bei älteren Patienten. Diese Patienten sollten die Behandlung mit der niedrigsten möglichen Dosis beginnen. Eine Kombination mit einem schleimhautschützenden Mittel (z.B. Misoprostol oder Protonenpumpenhemmer) sollte für diese Patienten in Betracht gezogen werden, ebenso wie für Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure oder anderen Arzneimitteln benötigen, die das GI-Risiko erhöhen können (siehe Abschnitt 4.5).

Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, die Einnahme dieses Arzneimittels abzubrechen und sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn starke Schmerzen im oberen Bauchbereich, Meläna oder Hämatemesis auftreten. Patienten mit einer Vorgeschichte von GI-Toxizität, insbesondere ältere Patienten, sollten über ungewöhnliche abdominelle Symptome (insbesondere GI-Blutungen) berichten, insbesondere zu Beginn der Behandlung.

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig Behandlungen erhalten, die das Risiko von Ulzerationen oder Blutungen erhöhen können, wie orale Kortikosteroide, Antikoagulantien wie Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure (siehe Abschnitt 4.5).

NSAIDs sollten bei Patienten mit einer Vorgeschichte von GI-Erkrankungen (z.B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) mit Vorsicht angewendet werden, da das Risiko einer Verschlechterung der Erkrankung besteht (siehe Abschnitt 4.8).

Schwere Hautreaktionen (SCAR)

Schwere Hautreaktionen (SCAR), wie exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS oder Hypersensitivitätssyndrom) und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Ibuprofen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten dieser Reaktionen traten im ersten Behandlungsmonat auf.

Bei Auftreten von Anzeichen und Symptomen, die auf diese Reaktionen hindeuten, sollte die Einnahme von Ibuprofen sofort abgebrochen und eine andere Behandlung in Betracht gezogen werden (falls zutreffend).

In Ausnahmefällen kann Windpocken mit dem Auftreten schwerer Haut- und Weichteilinfektionen verbunden sein. Es wird empfohlen, die Anwendung von Ibuprofen bei Windpocken zu vermeiden.

Fixes Arzneimittelexanthem und generalisiertes fixes Arzneimittelexanthem

Fälle von fixem Arzneimittelexanthem, einschließlich generalisiertem fixem Arzneimittelexanthem, wurden mit Ibuprofen berichtet. Ibuprofen sollte nicht bei Patienten wieder eingeführt werden, die eine Vorgeschichte von fixem Arzneimittelexanthem oder generalisiertem fixem Arzneimittelexanthem im Zusammenhang mit dieser Substanz haben.

Verschleierung der Symptome einer zugrunde liegenden Infektion

IPRAFEINE 400 mg/100 mg, Filmtablette kann die Symptome einer Infektion verschleiern, was die Einleitung einer angemessenen Behandlung verzögern und so den Verlauf der Infektion verschlechtern kann. Dies wurde bei bakterieller ambulant erworbener Pneumonie und bakteriellen Komplikationen von Windpocken beobachtet. Wenn IPRAFEINE 400 mg/100 mg, Filmtablette zur Schmerzlinderung im Zusammenhang mit einer Infektion angewendet wird, wird empfohlen, die Infektion zu überwachen. In nicht stationären Einrichtungen sollte der Patient einen Arzt aufsuchen, wenn die Symptome anhalten oder sich verschlimmern.

Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Effekte

Vorsicht ist geboten, bevor eine Behandlung bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Hypertonie und/oder Herzinsuffizienz begonnen wird, da Fälle von Flüssigkeitsretention, Hypertonie und Ödemen im Zusammenhang mit einer Behandlung mit NSAIDs berichtet wurden.

Klinische Studien legen nahe, dass die Anwendung von Ibuprofen, insbesondere in hoher Dosis (2400 mg/Tag), mit einem geringfügig erhöhten Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt oder Schlaganfall) verbunden sein kann. Insgesamt legen epidemiologische Studien nicht nahe, dass niedrige Dosen von Ibuprofen (z.B. £ 1200 mg/Tag) mit einem erhöhten Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse verbunden sind.

Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-III), etablierter ischämischer Herzkrankheit, peripherer arterieller Erkrankung und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung sollten mit Ibuprofen nur nach sorgfältiger Abwägung behandelt werden, und hohe Dosen (2400 mg/Tag) sollten vermieden werden.

Es ist auch Vorsicht geboten, bevor eine längerfristige Behandlung bei Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes, Rauchen) begonnen wird, insbesondere wenn hohe Dosen von Ibuprofen (2400 mg/Tag) erforderlich sind.

Fälle des Kounis-Syndroms wurden bei Patienten berichtet, die mit IPRAFEINE 400 mg/100 mg, Filmtablette behandelt wurden. Das Kounis-Syndrom wurde als kardiovaskuläre Symptome definiert, die sekundär zu einer allergischen oder hypersensitiven Reaktion im Zusammenhang mit einer Verengung der Koronararterien auftreten und zu einem Myokardinfarkt führen können.

Überempfindlichkeit

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktischer Schock) werden in sehr seltenen Fällen beobachtet. Bei den ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. Gesichtsödem, Angioödem, Dyspnoe, Tachykardie, Blutdruckabfall, anaphylaktischer Schock) nach Einnahme von IPRAFEINE 400 mg/100 mg, Filmtablette sollte die Behandlung abgebrochen werden. Der Patient sollte darüber informiert werden, dass er sofort einen Arzt aufsuchen muss.

Effekte auf Leberwerte, Nierenwerte und Blutbild

Ibuprofen kann vorübergehend die Thrombozytenfunktion (Thrombozytenaggregation) hemmen. Patienten mit Blutgerinnungsstörungen sollten daher sorgfältig überwacht werden.

Bei längerer Behandlung mit Ibuprofen sollten die Leber- und Nierenwerte sowie das Blutbild des Patienten regelmäßig kontrolliert werden. Die ersten Anzeichen von Blutbildungsstörungen können folgende sein: Fieber, Halsschmerzen, oberflächliche Wunden im Mund, grippeähnliche Symptome, starke Müdigkeit, Nasenbluten und Hautblutungen.

Im Allgemeinen kann die regelmäßige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere in Kombination mit mehreren schmerzlindernden Wirkstoffen, zu dauerhaften Nierenschäden mit einem Risiko für Nierenversagen (Analgetika-Nephropathie) führen. Dieses Risiko kann während körperlicher Anstrengung, die mit Salzverlust und Dehydratation verbunden ist, erhöht sein. Dies sollte daher vermieden werden.

Längerer Gebrauch von Schmerzmitteln

Der längere Gebrauch von Schmerzmitteln jeglicher Art bei Kopfschmerzen kann diese verschlimmern. Bei Auftreten oder Verdacht auf eine solche Situation sollte die Behandlung abgebrochen werden. Die Diagnose von kopfschmerzbedingtem Medikamentenmissbrauch sollte bei Patienten vermutet werden, die häufige oder tägliche Kopfschmerzen haben, trotz (oder wegen) der regelmäßigen Einnahme von Medikamenten gegen Kopfschmerzen.

Gleichzeitiger Alkoholkonsum

Bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol können die Nebenwirkungen des Wirkstoffs, insbesondere die des Magen-Darm-Trakts oder des zentralen Nervensystems, bei der Anwendung von NSAIDs verstärkt werden.

Ophthalmologische Effekte

Patienten, die während der Behandlung mit Ibuprofen über Augenbeschwerden berichten, sollten die Behandlung abbrechen und augenärztliche Untersuchungen durchführen lassen.

Koffein

Ein übermäßiger Konsum von Koffein (z.B. Kaffee, Tee, Lebensmittel, andere Medikamente und Getränke) sollte während der Einnahme dieses Arzneimittels vermieden werden (siehe Abschnitt 4.9).

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Koffein bei Patienten mit Hyperthyreose (Risiko von Koffein-Nebenwirkungen) oder Arrhythmien.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten haben ein erhöhtes Risiko, Nebenwirkungen im Zusammenhang mit NSAIDs zu entwickeln, insbesondere Blutungen und GI-Perforationen, die tödlich verlaufen können.

Zu Beginn der Behandlung ist eine sorgfältige Überwachung der Diurese und der Nierenfunktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Patienten mit chronischer Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion, Patienten, die Diuretika einnehmen, Patienten, die nach einer größeren chirurgischen Intervention hypovolämisch sind, und insbesondere bei älteren Patienten erforderlich.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gleichzeitige Anwendung von Ibuprofen mit:	Mögliche Effekte:
Andere NSAIDs, einschließlich Salicylate:	Die gleichzeitige Anwendung mehrerer NSAIDs kann das Risiko von gastrointestinalen Ulzera und Blutungen aufgrund eines synergistischen Effekts erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Ibuprofen mit anderen NSAIDs sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Digoxin:	Die gleichzeitige Anwendung von Ibuprofen mit Arzneimitteln, die Digoxin enthalten, kann die Serumkonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen. Die Kontrolle der Serumkonzentrationen von Digoxin ist bei bestimmungsgemäßer Anwendung (maximal über 3 Tage) nicht erforderlich.
Kortikosteroide:	Kortikosteroide können das Risiko von Nebenwirkungen, insbesondere im Magen-Darm-Trakt (z.B. Ulzeration oder gastrointestinale Blutung), erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Thrombozytenaggregationshemmer:	Erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).
Acetylsalicylsäure:	Die gleichzeitige Anwendung von Ibuprofen und Acetylsalicylsäure wird im Allgemeinen nicht empfohlen, da diese Kombination das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen kann. Experimentelle Daten legen nahe, dass Ibuprofen die Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation kompetitiv hemmen kann, wenn diese Produkte gleichzeitig angewendet werden. Trotz der Unsicherheiten bezüglich der Extrapolation dieser Daten auf die klinische Situation kann nicht ausgeschlossen werden, dass die regelmäßige Langzeitanwendung von Ibuprofen die kardioprotektive Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure verringern könnte. Es wird nicht erwartet, dass bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen klinisch relevante Effekte auftreten (siehe Abschnitt 5.1).
Antikoagulantien:	NSAIDs können die Wirkung von Antikoagulantien verstärken (siehe Abschnitt 4.4).
Phenytoin:	Die gleichzeitige Anwendung von Ibuprofen mit Arzneimitteln, die Phenytoin enthalten, kann die Serumkonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen. Die Kontrolle der Serumkonzentrationen von Phenytoin ist bei bestimmungsgemäßer Anwendung (maximal über 3 Tage) nicht erforderlich.
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs):	Erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).
Lithium:	Die gleichzeitige Anwendung von Ibuprofen mit Arzneimitteln, die Lithium enthalten, kann die Serumkonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen. Die Kontrolle der Serumkonzentrationen von Lithium ist bei bestimmungsgemäßer Anwendung (maximal über 3 Tage) nicht erforderlich.
Probenecid und Sulfinpyrazon:	Arzneimittel, die Probenecid oder Sulfinpyrazon enthalten, können die Ausscheidung von Ibuprofen verzögern.
Diuretika, ACE-Hemmer, Betablocker und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten:	NSAIDs können die Wirkung von Diuretika und anderen Antihypertensiva verringern. Bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. dehydrierte Patienten oder ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) kann die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers, von Betablockern oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und von Arzneimitteln, die die Cyclooxygenase hemmen, zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich eines akuten Nierenversagens, das normalerweise reversibel ist. Daher sollte die Kombination mit Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei älteren Patienten. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, und es sollte in Betracht gezogen werden, die Nierenfunktion zu Beginn einer gleichzeitigen Behandlung sowie regelmäßig danach zu überwachen.
Kaliumsparende Diuretika:	Die gleichzeitige Anwendung von Ibuprofen und kaliumsparenden Diuretika kann zu einer Hyperkaliämie führen. Die Kontrolle der Serumkaliumkonzentrationen wird empfohlen.
Methotrexat:	Die Anwendung von Ibuprofen innerhalb von 24 Stunden vor oder nach der Verabreichung von Methotrexat kann zu einer Erhöhung der Methotrexatkonzentrationen und einer Zunahme seiner Toxizität führen.
Ciclosporin:	Das Risiko einer nierenschädigenden Wirkung von Ciclosporin wird durch die gleichzeitige Anwendung bestimmter nichtsteroidaler Antirheumatika erhöht. Dieser Effekt kann auch für eine Kombination von Ciclosporin und Ibuprofen nicht ausgeschlossen werden.
Tacrolimus:	Das Risiko einer Nephrotoxizität ist bei gleichzeitiger Anwendung beider Arzneimittel erhöht.
Zidovudin:	Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Hämarthrosen und Hämatome bei HIV-positiven Hämophilen, die eine gleichzeitige Behandlung mit Zidovudin und Ibuprofen erhalten.
Hypoglykämische Sulfonamide:	Klinische Studien haben Wechselwirkungen zwischen nichtsteroidalen Antirheumatika und Antidiabetika (hypoglykämische Sulfonamide) gezeigt. Obwohl bisher keine Wechselwirkung zwischen Ibuprofen und hypoglykämischen Sulfonamiden beschrieben wurde, wird aus Vorsichtsgründen die Kontrolle der Blutzuckerwerte bei gleichzeitiger Einnahme empfohlen.
Chinolon-Antibiotika:	Tierdaten deuten darauf hin, dass NSAIDs das Risiko von Krampfanfällen erhöhen können, wenn sie zusammen mit Chinolon-Antibiotika eingenommen werden. Patienten, die NSAIDs und Chinolone einnehmen, können ein erhöhtes Risiko für Krampfanfälle haben.
CYP2C9-Inhibitoren:	Die gleichzeitige Anwendung von Ibuprofen und CYP2C9-Inhibitoren kann die Exposition gegenüber Ibuprofen (CYP2C9-Substrat) erhöhen. In einer Studie mit Voriconazol und Fluconazol (CYP2C9-Inhibitoren) wurde eine Erhöhung der Exposition gegenüber S (+) - Ibuprofen um etwa 80 bis 100% nachgewiesen. Eine Dosisreduktion von Ibuprofen sollte bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2C9-Inhibitoren in Betracht gezogen werden, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung hoher Dosen von Ibuprofen (2400 mg/Tag) mit Voriconazol oder Fluconazol.
Mifepriston:	NSAIDs sollten nicht innerhalb von 8 bis 12 Tagen nach der Verabreichung von Mifepriston eingenommen werden, da NSAIDs die Wirkung von Mifepriston verringern können.
Ginkgo biloba	Es kann das Blutungsrisiko erhöhen.

Gleichzeitige Anwendung von Koffein mit:	Mögliche Effekte:
Barbiturate, Antihistaminika und andere Arzneimittel mit sedierender Wirkung:	Koffein kann die sedierende Wirkung antagonisieren.
Barbiturate und Rauchen:	Sie können den Metabolismus von Koffein in der Leber erhöhen.
Sympathomimetika, Thyroxin und andere Arzneimittel mit tachykardisierender Wirkung:	Die gleichzeitige Anwendung kann die tachykardisierende Wirkung verstärken.
Orale Kontrazeptiva, Cimetidin, Fluvoxamin und Disulfiram:	Die gleichzeitige Anwendung verringert den Metabolismus von Koffein in der Leber.
Theophyllin:	Koffein verringert die Ausscheidung von Theophyllin.
Chinolon-Antibiotika:	Die gleichzeitige Anwendung kann die Ausscheidung von Koffein verzögern.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann sich nachteilig auf die Schwangerschaft und/oder die embryonale/fetale Entwicklung auswirken. Daten aus epidemiologischen Studien lassen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten, Herzfehlbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers zu Beginn der Schwangerschaft schließen. Das absolute Risiko für Herzfehlbildungen stieg von weniger als 1 % auf etwa 1,5 %. Es scheint, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Behandlung zunimmt.

Bei Tieren wurde gezeigt, dass die Verabreichung eines Prostaglandinsynthesehemmers zu einem Anstieg des prä- und postimplantationsverlustes und der embryo-fetalen Letalität führt. Darüber hinaus wurde bei Tieren, die während der Organogenese einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten, eine erhöhte Inzidenz bestimmter Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer, beobachtet.

Ab der 20. Schwangerschaftswoche kann die Anwendung von IPRAFEINE 400 mg/100 mg, Filmtablette zu Oligohydramnion führen, das durch eine fetale Nierenfunktionsstörung verursacht wird. Dies kann kurz nach Beginn der Behandlung auftreten und ist in der Regel reversibel, wenn die Behandlung abgebrochen wird. Darüber hinaus wurden Fälle von Verengung des Ductus arteriosus nach Behandlung im zweiten Trimester berichtet, von denen sich die meisten nach Absetzen der Behandlung zurückbildeten. Daher sollte Ibuprofen im ersten und zweiten Trimester der Schwangerschaft nur bei zwingender Notwendigkeit verschrieben werden.

Wenn eine Frau, die schwanger werden möchte, oder während des ersten oder zweiten Trimesters der Schwangerschaft Ibuprofen einnimmt, sollte die Dosis so niedrig wie möglich und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein. Eine pränatale Überwachung von Oligohydramnion und Verengung des Ductus arteriosus sollte nach einer Ibuprofen-Exposition über mehrere Tage ab der 20. Schwangerschaftswoche in Betracht gezogen werden. IPRAFEINE 400 mg/100 mg, Filmtablette sollte bei Oligohydramnion oder Verengung des Ductus arteriosus abgesetzt werden.

Im letzten Trimester der Schwangerschaft können alle Inhibitoren der Prostaglandinsynthese Folgendes beim Fötus verursachen:

• kardio-pulmonale Toxizität (Verengung/Frühzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonale Hypertonie);
• Nierenfunktionsstörung (siehe oben), die zu Nierenversagen mit Oligohydramnion führen kann.
• bei der Mutter und dem Neugeborenen am Ende der Schwangerschaft:
• mögliche Verlängerung der Blutungszeit, eine antiaggregatorische Wirkung, die selbst bei sehr niedrigen Dosen auftreten kann;
• Hemmung der Uteruskontraktionen, die zu einer Verzögerung des Geburtstermins oder einer Verlängerung der Geburtsdauer führen kann.

Daher ist IPRAFEINE 400 mg/100 mg, Filmtablette im dritten Trimester der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 5.3).

Es gibt Hinweise darauf, dass die langfristige Einnahme großer Mengen Koffein bei schwangeren Frauen zu Fehlgeburten oder Frühgeburten führen kann. Nicht-klinische Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei sehr hohen Dosen gezeigt.

Stillzeit

Ibuprofen und seine Metaboliten können in geringen Konzentrationen in die Muttermilch übergehen. Bisher sind keine schädlichen Wirkungen beim Säugling bekannt. Es sollte daher nicht erforderlich sein, das Stillen bei kurzfristiger Behandlung mit der empfohlenen Dosis zu unterbrechen (siehe Abschnitt 4.2).

Koffein geht in die Muttermilch über und könnte den Zustand und das Verhalten des Säuglings beeinflussen. Reizbarkeit und Schlafstörungen wurden bei Säuglingen berichtet. IPRAFEINE 400 mg/100 mg, Filmtablette sollte von stillenden Müttern nur bei zwingender Notwendigkeit angewendet werden.

Fertilität

Es gibt einige Daten, die zeigen, dass Arzneimittel, die die Synthese von Cyclooxygenasen/Prostaglandinen hemmen, die weibliche Fertilität durch einen Effekt auf den Eisprung beeinträchtigen können. Dieser Effekt ist nach Absetzen der Behandlung reversibel.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da bei der Anwendung von IPRAFEINE 400 mg/100 mg, Filmtablette in hoher Dosis Nebenwirkungen auf das zentrale Nervensystem, wie Müdigkeit, Schwindel und Sehstörungen, auftreten können, könnte die Reaktionsfähigkeit und die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen in Einzelfällen beeinträchtigt sein. Dies gilt umso mehr bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol.

4.8. Nebenwirkungen

Die folgende Liste von Nebenwirkungen umfasst alle Nebenwirkungen, die unter der Behandlung mit Ibuprofen auftreten können, sowie diejenigen, die im Rahmen einer Langzeitbehandlung und bei hoher Dosis bei Patienten mit Rheuma berichtet wurden.

Das Auftreten der folgenden Nebenwirkungen hängt im Wesentlichen von der Dosis ab und unterliegt einer interindividuellen Variabilität.

Bei Arzneimitteln, die Ibuprofen enthalten, sind die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen gastrointestinaler Natur. Ein peptisches Ulkus, eine Perforation oder eine GI-Blutung, die tödlich verlaufen kann, kann insbesondere bei älteren Patienten auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Nach der Einnahme dieser Arzneimittel wurden Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Blähungen, Verstopfung, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Meläna, Hämatemesis, ulzerative Stomatitis und Verschlimmerungen von Kolitis und Morbus Crohn (siehe Abschnitt 4.4) berichtet. Weniger häufig wurden Gastritiden beobachtet. Insbesondere hängt das Risiko für gastrointestinale Blutungen von der Dosis und der Anwendungsdauer ab.

Fälle von Ödemen, Hypertonie und Herzinsuffizienz wurden im Zusammenhang mit einer Behandlung mit NSAIDs berichtet.

Klinische Studien legen nahe, dass die Anwendung von Ibuprofen, insbesondere in hoher Dosis (2400 mg/Tag), mit einem geringfügig erhöhten Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt oder Schlaganfall) verbunden sein kann (siehe Abschnitt 4.4).

In einer klinischen Studie zur Bewertung der Wirkung von IPRAFEINE 400 mg/100 mg, Filmtablette auf Schmerzen nach der Extraktion mehrerer Molaren betrug die Häufigkeit der Alveolitis sicca 2,8 % und die Häufigkeit der aphthösen Stomatitis 1,4 %.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass sie die Einnahme von IPRAFEINE 400 mg/100 mg, Filmtablette sofort abbrechen und einen Arzt aufsuchen sollten, wenn sie eine schwerwiegende Nebenwirkung bemerken.

Die Häufigkeiten werden unter Verwendung der folgenden Konvention definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), Häufigkeit nicht bekannt (kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Systemorganklasse	Häufigkeiten	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sehr selten	Verschlimmerung von infektionsbedingten Entzündungen (z.B. Entwicklung einer nekrotisierenden Fasziitis) 2 Symptome einer aseptischen Meningitis (Nackensteifigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Fieber oder Desorientierung), insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Autoimmunerkrankungen (SLE, Mischkollagenose) 2
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr selten	Blutbildungsstörungen (Anämie, Leukopenie, Thrombopenie, Panzytopenie, Agranulozytose) 2
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich	Überempfindlichkeitsreaktionen mit Hautausschlägen und Juckreiz sowie Asthmaanfällen (mit Blutdruckabfall) 2
Sehr selten	Schwere generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch folgende Anzeichen äußern können: Gesichtsödem, Angioödem, Dyspnoe, Tachykardie, Blutdruckabfall, anaphylaktischer Schock 2
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich	Psychotische Reaktionen 1, 2
Sehr selten	Depression 2
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Schwindel 1, 2 , Schlaflosigkeit 1, 2, 3 , Kopfschmerzen 4
Gelegentlich	Zentrale Nervensystemstörungen, wie Unruhe 2 , Reizbarkeit 2 oder Müdigkeit 2
Häufigkeit nicht bekannt	Tremor 3
Augenerkrankungen	Gelegentlich	Sehstörungen 2 Bei Sehstörungen sollte die Anwendung unterbrochen und augenärztliche Untersuchungen durchgeführt werden.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Selten	Tinnitus 2 , Hörverlust 2
Herzerkrankungen	Gelegentlich	Palpitationen 1, 2
Sehr selten	Herzinsuffizienz 2 , Myokardinfarkt 2
Häufigkeit nicht bekannt	Tachykardie 3 Kounis-Syndrom
Gefäßerkrankungen	Sehr selten	Hypertonie 2 , Vaskulitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig	Gastrointestinale Symptome 2, 3 wie Sodbrennen 2 , Bauchschmerzen 2 , Übelkeit 1, 2 , Erbrechen 2 , Blähungen 2 , Durchfall 2 , Verstopfung 2 , leichte gastrointestinale Blutverluste, die in seltenen Fällen zu einer Anämie führen können 2
Gelegentlich	Gastrointestinale Ulzera, die möglicherweise mit einer Blutung und/oder Perforation einhergehen; Meläna, Hämatemesis, ulzerative Stomatitis, Verschlimmerung einer Kolitis und von Morbus Crohn, Gastritis (siehe Abschnitt 4.4) 2
Sehr selten	Ösophagitis 2 , Pankreatitis 2 , Bildung einer intestinalen Stenose vom „Diaphragma“-Typ 2
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr selten	Leberfunktionsstörung, Leberschädigung, insbesondere im Rahmen einer Langzeitbehandlung, Leberinsuffizienz, akute Hepatitis 2
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr selten	Schwere Hautreaktionen (SCAR) (einschließlich Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse), Alopezie, schwere Hautinfektionen, Weichteilkomplikationen bei Windpocken 2 .
Häufigkeit nicht bekannt	Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS oder Hypersensitivitätssyndrom), Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), Fixes Arzneimittelexanthem einschließlich generalisiertem fixem Arzneimittelexanthem, Photosensibilitätsreaktionen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Selten	Schädigung des Nierengewebes (Papillennekrose), Erhöhung der Harnsäurekonzentrationen im Blut, Erhöhung der Harnstoffkonzentrationen im Blut. 2
Sehr selten	Ödeme (insbesondere bei Patienten mit Hypertonie oder Niereninsuffizienz), nephrotisches Syndrom, interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen 2
1 Nebenwirkungen, die mit der Kombination von Ibuprofen und Koffein identifiziert wurden 2 Nebenwirkungen, die auf der Grundlage der RCP von Ibuprofen für die Europäische Union identifiziert wurden. 3 Nebenwirkungen, die auf der Grundlage der Erfahrung mit anderen therapeutischen Kombinationen, die Koffein enthalten, identifiziert wurden 4 Auf der Grundlage einer klinischen Studie mit 282 Patienten

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe melden jeden Verdachtsfall von Nebenwirkungen über das nationale Meldesystem: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und Netzwerk der Regionalen Pharmakovigilanzzentren - Website: https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Überdosierung

Ibuprofen

Symptome einer Überdosierung können Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und seltener Durchfall umfassen. Ein Nystagmus, verschwommenes Sehen, Tinnitus, Kopfschmerzen und gastrointestinale Blutungen können ebenfalls auftreten. Bei schwereren Vergiftungen wird eine Beeinträchtigung des zentralen Nervensystems beobachtet, die sich in Schwindel, Benommenheit, manchmal Unruhe, Bewusstlosigkeit oder Koma äußert. Gelegentlich treten Krampfanfälle auf. Bei schweren Vergiftungen kann eine metabolische Azidose auftreten. Eine Hypothermie und Hyperkaliämie können ebenfalls auftreten. Akutes Nierenversagen, Leberschädigung, Hypotonie, Atemdepression und Zyanose können ebenfalls auftreten. Eine Verschlimmerung von Asthma ist bei Asthmatikern möglich.

Es gibt kein spezifisches Antidot.

Eine längere Anwendung in höheren als den empfohlenen Dosen oder eine Überdosierung kann zu einer renalen tubulären Azidose und Hypokaliämie führen.

Koffein

Symptome einer Koffeinvergiftung können bei hohen Dosen (250 - 500 mg) auftreten, wenn die Dosis über einen kurzen Zeitraum eingenommen wird.

Die ersten Symptome einer akuten Koffeinvergiftung sind normalerweise Zittern und Unruhe. Es folgen Übelkeit, Erbrechen, Tachykardie und Verwirrung. Bei schwerer Vergiftung können Delirium, Krampfanfälle, supraventrikuläre und ventrikuläre Tachyarrhythmien, Hypokaliämie und Hyperglykämie auftreten.

Behandlung der Überdosierung mit IPRAFEINE 400 mg/100 mg, Filmtablette.

Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein und eine Beatmung sowie die Überwachung der Herzfunktion und der Vitalzeichen bis zur Stabilisierung umfassen. Wenn der Patient innerhalb einer Stunde nach Einnahme einer potenziell toxischen Menge vorstellig wird, sollte die orale Verabreichung von Aktivkohle oder eine Magenspülung in Betracht gezogen werden. ZNS-Symptome und Krampfanfälle können mit Benzodiazepinen behandelt werden; supraventrikuläre Tachyarrhythmien können mit ß-Blockern wie intravenös verabreichtem Propranolol kontrolliert werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiphlogistika und Antirheumatika, nichtsteroidal; Propionsäurederivate, ATC-Code: M01AE51

Wirkmechanismus

Ibuprofen

Ibuprofen ist ein nichtsteroidales Antirheumatikum (NSAID), das seine Wirksamkeit durch Hemmung der Prostaglandinsynthese in Standardmodellen der experimentellen Entzündung bei Tieren gezeigt hat.

Koffein

Koffein ist ein Methylxanthin, das antinozizeptive Effekte hauptsächlich durch Antagonismus der Adenosinrezeptoren und Hemmung der PG-Synthese ausübt.

Pharmakodynamische Effekte

Ibuprofen

Beim Menschen reduziert Ibuprofen entzündliche Schmerzen, Ödeme und Fieber. Darüber hinaus hemmt Ibuprofen reversibel die durch ADP und Kollagen induzierte Thrombozytenaggregation.

Experimentelle Daten legen nahe, dass Ibuprofen die Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation kompetitiv hemmen kann, wenn diese Produkte gleichzeitig angewendet werden. Einige pharmakodynamische Studien zeigen, dass die Einnahme von Einzeldosen von Ibuprofen 400 mg innerhalb von 8 Stunden vor oder innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung von sofort freisetzender Acetylsalicylsäure (81 mg) zu einer Verringerung der Wirkung von Acetylsalicylsäure auf die Thromboxanbildung oder die Thrombozytenaggregation führte. Trotz der Unsicherheiten bezüglich der Extrapolation dieser Daten auf die Klinik kann nicht ausgeschlossen werden, dass die regelmäßige Langzeitanwendung von Ibuprofen die kardioprotektive Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure verringern könnte. Es wird nicht erwartet, dass bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen klinisch relevante Effekte auftreten (siehe Abschnitt 4.5).

Koffein

Koffein ist ein mildes Stimulans und wird als adjuvantes Analgetikum verwendet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Der Nutzen von IPRAFEINE 400 mg/100 mg, Filmtablette wurde bei Patienten mit akuten Zahnschmerzen als Modell für somatische Schmerzen nachgewiesen. Der Effekt kann je nach Schmerztyp quantitativ unterschiedlich sein (z.B. wurde kein Nutzen bei akuten Rückenschmerzen oder Nackenschmerzen nachgewiesen).

Eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Studie mit 562 Patienten mit akuten mäßig starken bis starken Schmerzen nach Zahnextraktion bewertete die Kombination von Ibuprofen 400 mg und Koffein 100 mg.

Die mit der Kombination behandelten Patienten zeigten eine signifikant größere und klinisch relevante Reduktion der Schmerzintensität (≥ 1 auf der numerischen Skala NS) im Vergleich zu allein verabreichtem Ibuprofen im Zeitraum von 0,5 h bis 2 h. Die Ergebnisse blieben bis zu 4 Stunden nach der Verabreichung statistisch signifikant, aber der durchschnittliche Unterschied in der Schmerzintensität war dann unter 1 auf der NS.

Die Kombination aus Ibuprofen und Koffein ging mit einer signifikant kürzeren Zeit bis zur spürbaren Schmerzlinderung einher (55 Minuten früher als bei allein verabreichtem Ibuprofen).

In dieser Studie wurden die Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination aus Ibuprofen 400 mg plus Koffein 100 mg über einen Behandlungszeitraum von 5 Tagen nachgewiesen. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen war höher als bei allein verabreichtem Ibuprofen.

Eine weitere randomisierte, multizentrische, multinationale, placebokontrollierte Studie mit parallelen Gruppen verglich die Wirkung der FDC (Fixdosis-Kombination) mit 400 mg Ibuprofen und 100 mg Koffein gegenüber 400 mg Ibuprofen und Placebo bei Patienten mit akuten Rückenschmerzen oder Nackenschmerzen.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Schmerzen bei Bewegung bei der schlimmsten Prozedur (Pain On Movement on Worst Procedure, POMWP) zwischen den Ausgangsschmerzen und den Schmerzen einen Tag nach Beginn der Behandlung. Beide aktiven Behandlungen zeigten ähnliche Reduktionen der POMWP. Das sekundäre Ziel war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von 400 mg Ibuprofen/100 mg Koffein im Vergleich zu einer Ibuprofen-Tablette von 400 mg und einem Placebo. Der Gesamtanteil der Patienten mit unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignissen in dieser Studie war gering (Placebo: 5,6 %, Ibuprofen: 7,1 %, Ibuprofen/Koffein: 7,8 %). Die Studie zeigte nicht, dass die Fixdosis-Kombination von 400 mg Ibuprofen und 100 mg Koffein eine analgetische Wirkung hat, die 400 mg Ibuprofen oder Placebo bei Patienten mit Rückenschmerzen oder Nackenschmerzen überlegen ist.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Ibuprofen

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Ibuprofen fast vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Nach der Verabreichung von oralen Dosen von 400 mg Ibuprofen wurden maximale Plasmakonzentrationen (C max ) von Ibuprofen von 31,0 ± 17,2 µg/ml in einer medianen Zeit (t max ) von 1,5 bis 1,9 Stunden erreicht. Die Verabreichung während einer Mahlzeit kann das t max um etwa das Doppelte verzögern. Der geometrische Mittelwert der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bis zum letzten gemessenen Punkt (AUC0-t ± % gCV) wurde als 133,0 ± 22,2 µg/ml/h berechnet.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 99 %. Das Verteilungsvolumen von Ibuprofen nach oraler Verabreichung beträgt etwa 0,1 bis 0,2 l/kg. Ibuprofen kann in die Muttermilch übergehen und seine Anwesenheit nimmt mit der Proteinkonzentration und der Stilldauer ab. Die Dosis von Ibuprofen für den Säugling wurde auf ≤ 10 % quantifiziert, eine Dosis, die als sicher angesehen wird, auch bei Frühgeborenen. Es wird angenommen, dass Ibuprofen die Blut-Hirn-Schranke und die Blut-Liquor-Schranke überwindet.

Im Synovialflüssigkeit werden stabile Ibuprofenkonzentrationen zwischen 5 und 8 mg/l zwischen 2 und 8 Stunden nach der Verabreichung gefunden. Die C max in der Synovialflüssigkeit beträgt etwa ein Drittel der C max im Plasma.

Biotransformation

Die Biotransformation in der Leber umfasst die Konjugation von Ibuprofen mit Glucuronsäure und eine Oxidation, die zu zwei Hauptmetaboliten führt, dem 2-Hydroxy-Ibuprofen und dem Carboxy-Ibuprofen. Der Abbau von Ibuprofen wird durch die Enzyme CYP2C9, CYP2C8 und CYP2C19 katalysiert.

Ausscheidung

Nach 24 Stunden werden 74,5 ± 9,6 % einer Dosis von 400 mg Ibuprofen im Urin ausgeschieden, wobei der freie aktive Ibuprofenanteil etwa 8 % ausmacht. Die Eliminationshalbwertszeit bei gesunden Probanden sowie bei Patienten mit Leber- oder Nierenerkrankungen liegt zwischen 1,8 und 3,5 Stunden. Die scheinbare Clearance von Ibuprofen nach oraler Verabreichung beträgt etwa 0,05 bis 0,1 l/h/kg.

Linearität/Nicht-Linearität

Eine lineare Pharmakokinetik von Ibuprofen wurde im Dosisbereich von 200 mg bis 400 mg berichtet.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es wurde berichtet, dass die Clearance, das Verteilungsvolumen und die mittlere Verweildauer von Ibuprofen bei älteren Patienten (65 bis 85 Jahre) und bei jüngeren Patienten (22 bis 35 Jahre) nicht unterschiedlich sind.

Niereninsuffizienz

Die Halbwertszeit von Ibuprofen bei Patienten unter Hämodialyse, nämlich zwischen 1,3 h und 1,9 h, liegt im Bereich der bei gesunden Probanden beobachteten Werte. Die Ausscheidung des Arzneimittels durch Hämodialyse stellt einen kleinen Bruchteil der insgesamt aufgenommenen Dosis dar, nämlich < 4 %. Ibuprofen ist aufgrund seiner hohen Proteinbindung nicht dialysierbar. Urämische Patienten benötigen möglicherweise mehr Zeit, um therapeutische Konzentrationen zu erreichen, aber eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Eliminationshalbwertszeit bei älteren Patienten mit Niereninsuffizienz beträgt 3,25 h.

Leberinsuffizienz

Nach oraler Verabreichung hat die Leberfunktionsstörung keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von Ibuprofen, nämlich AUC und t 1/2 . Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Koffein

Absorption

Koffein wird schnell und vollständig resorbiert, mit einer Absorptionshalbwertszeit von etwa 10 Minuten, und die maximalen Konzentrationen werden in etwa 30 bis 40 Minuten erreicht.

Verteilung

Koffein diffundiert in die meisten Gewebe, überwindet die Blut-Hirn-Schranke, die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über. Die Proteinbindung ist relativ gering (30 bis 40 %).

Biotransformation

Koffein wird fast vollständig in der Leber zu seinen Hauptmetaboliten Dimethylxanthinen, Paraxanthin, Theobromin und Theophyllin metabolisiert. Das Hauptenzym, das an der Biotransformation von Koffein beteiligt ist, ist das CYP1A2, das für mehr als 95 % der Koffein-Clearance verantwortlich ist.

Ausscheidung

Die Eliminationshalbwertszeit ist relativ variabel (2 bis 12 Stunden).

Koffein und seine Metaboliten (Xanthin und Harnsäurederivate) werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (86 % der Dosis innerhalb von 48 Stunden). Nur 0,5 % bis 2 % des aufgenommenen Koffeins werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Kombination von Ibuprofen und Koffein

Nüchtern zeigte sich die Kombination von Ibuprofen und Koffein als bioäquivalent zu anderen Formulierungen, die nur Ibuprofen enthalten. Das pharmakokinetische Profil von Koffein wird durch die Anwesenheit von Ibuprofen nicht verändert und umgekehrt.

Nüchtern (nach einer Fastennacht ≥10 h) ist die Cmax niedriger (um 41,9 %) und die Tmax länger (1,88 h gegenüber 0,50 h) für das Ibuprofen von IPRAFEINE 400 mg/100 mg, Filmtablette im Vergleich zum Ibuprofen-Lysinat. Die Exposition war zwischen den beiden Produkten äquivalent.

In der postprandialen Phase ist die Cmax höher (um 12,7 %) und die Tmax kürzer (1,25 h gegenüber 1,625 h) für das Ibuprofen von IPRAFEINE 400 mg/100 mg, Filmtablette im Vergleich zum Ibuprofen-Lysinat in der Tablette des Referenzarzneimittels. Die Exposition war zwischen den beiden Produkten äquivalent.

5.3. Präklinische Sicherheitsdaten

Ibuprofen

Die subchronische und chronische Toxizität von Ibuprofen bei Tierversuchen wurde hauptsächlich in Form von Läsionen und Ulzerationen des Magen-Darm-Trakts beobachtet. In vitro und in vivo Studien haben keine klinisch relevanten Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Ibuprofen erbracht. Studien an Ratten und Mäusen haben keine karzinogene Wirkung von Ibuprofen gezeigt. Ibuprofen hat bei Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität verursacht, und Studien an Kaninchen haben keine teratogene Wirkung gezeigt. Bei Ratten hat Ibuprofen bei hohen oralen Dosen (600 mg/kg/Tag) eine maternale und embryo-fetale Toxizität sowie eine erhöhte Inzidenz von Skelettfehlbildungen verursacht. Die Inzidenz äußerer Fehlbildungen stieg bei Dosen von 255 mg/kg/Tag und mehr. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass Ibuprofen die Plazentaschranke überwindet.

Koffein

Koffein ist nicht mutagen, aber es ist klastogen und/oder aneugen in mehreren relevanten in vitro Genotoxizitätstests, mit begrenzten Hinweisen in vivo. Die Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial sind in Tiermodellen und beim Menschen unzureichend. Es wurde berichtet, dass Koffein bei maternalen toxischen Dosen eine Hemmung der Skelettentwicklung sowie Missbildungen in Tiermodellen verursacht, die durch maternale hämodynamische Störungen hervorgerufen werden. Es gibt jedoch keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Koffein beim Menschen. Bei sehr hohen oralen Dosen hat Koffein die Mortalität und den postimplantation Fertilitätsindex bei Ratten und Mäusen beeinflusst. Die klinische Relevanz dieser Effekte auf die Fertilitätsparameter ist nicht bekannt.

Kombination von Ibuprofen/Koffein

In einer Studie zur Toxizität bei wiederholter oraler Gabe über 7 Tage bei männlichen Ratten wurden tägliche Einzeldosen von Ibuprofen/Koffein-Kombinationen (120 mg/30 mg und 180 mg/45 mg pro kg Körpergewicht) mit jedem der Bestandteile der Kombination, Ibuprofen (120 und 180 mg/kg KG) und Koffein (30 und 45 mg/kg KG), sowie mit dem Vehikel verglichen. Die Exposition gegenüber Ibuprofen und Koffein beim Tier überstieg deutlich die entsprechende Exposition beim Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Dosis. Im Vergleich zu allein verabreichtem Ibuprofen gibt es keine Hinweise auf unerwartete toxikologische Läsionen oder eine signifikante Zunahme der gastrointestinalen Toxizität mit der Kombination von Ibuprofen/Koffein.

In einer Sicherheitspharmakologiestudie bei Hunden, in der Einzeldosen einer Ibuprofen/Koffein-Kombination (50 mg/12,5 mg pro kg KG) mit jedem der Bestandteile der Kombination, Ibuprofen (50 mg/kg KG) und Koffein (12,5 mg/kg KG), und dem Vehikel verglichen wurden und die eine telemetrische Bewertung der kardiovaskulären Effekte, einschließlich der Effekte auf den Blutdruck, die Herzfrequenz und das Elektrokardiogramm (EKG), umfasste, zeigte die Kombination von Ibuprofen/Koffein keine Sicherheitsbedenken bei einer systemischen Exposition gegenüber Ibuprofen und Koffein, die deutlich die entsprechende Exposition beim Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Dosis überstieg. Es gab keine Hinweise auf eine signifikante pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Koffein und Ibuprofen.

Der Wirkstoff Ibuprofen könnte ein Risiko für die aquatische Umwelt darstellen, insbesondere für Fische (siehe Abschnitt 6.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat

Filmüberzug

Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Macrogol 6000, Talkum, Titandioxid (E171)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Weiße und opake Blisterpackung (PVC/PVDC und Aluminium).

Packung mit 6, 10, 12 und 15 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3).

7. INHABER DER ZULASSUNG

OPELLA HEALTHCARE FRANCE SAS

157 AVENUE CHARLES DE GAULLE

92200 NEUILLY-SUR-SEINE

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

• 34009 300 749 0 9: Blisterpackung(en) PVC/PVDC/Aluminium mit 6 Filmtablette(n).
• 34009 300 749 1 6: Blisterpackung(en) PVC/PVDC/Aluminium mit 10 Filmtablette(n).
• 34009 300 749 2 3: Blisterpackung(en) PVC/PVDC/Aluminium mit 12 Filmtablette(n).
• 34009 300 749 3 0: Blisterpackung(en) PVC/PVDC/Aluminium mit 15 Filmtablette(n).

9. DATUM DER ERSTZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

[vom Inhaber später auszufüllen]

10. STAND DER INFORMATION

[vom Inhaber später auszufüllen]

11. DOSIMETRIE

Nicht zutreffend.

12. ANWEISUNGEN FÜR DIE HERSTELLUNG VON RADIOPHARMAZEUTIKA

Nicht zutreffend.

VERORDNUNGS- UND ABGABEBESTIMMUNGEN

Arzneimittel nicht verschreibungspflichtig.