ANSM - Aktualisiert am: 23/03/2023
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LEDERFOLINE 15 mg, teilbare Tablette
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Calciumfolinat
Menge entsprechend Folsäure ... 15,0 mg
Für eine teilbare Tablette
Hilfsstoff mit bekannter Wirkung: Laktose. Dieses Arzneimittel enthält 160,2 mg Laktose pro teilbare Tablette.
Für die vollständige Liste der Hilfsstoffe siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Teilbare Tablette.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1. Anwendungsgebiete
- Korrektur der hämatotoxischen Wirkung, die durch eine Behandlung mit Trimethoprim oder Salazosulfapyridin induziert wurde.
Hinweis: Bei einer Langzeitbehandlung mit Trimethoprim im Rahmen der Prophylaxe der Pneumocystis-Carinii-Pneumonie wird die präventive Verabreichung von Folsäure nicht empfohlen.
- Prävention und Korrektur der hämatotoxischen Wirkung, die durch eine Langzeit- oder Hochdosisbehandlung mit Pyrimethamin induziert wurde.
- Prävention und Korrektur toxischer Zwischenfälle, die durch Trimetrexat bei der Behandlung der mittelschweren bis schweren Pneumocystis-Carinii-Pneumonie bei Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom verursacht wurden.
- Prävention und Korrektur toxischer Zwischenfälle, die durch Methotrexat bei der Behandlung von Leukämien und bösartigen Tumoren verursacht wurden.
4.2. Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
- Korrektur der hämatotoxischen Wirkung, die durch eine Behandlung mit Trimethoprim oder Salazosulfapyridin induziert wurde:
Bei Erwachsenen ist eine tägliche Dosis von 5 mg Folsäure (dl) während der Verabreichungsdauer des für die Hämatotoxizität verantwortlichen Wirkstoffs in der Regel ausreichend.
Bei Kindern beträgt die Dosierung 5 mg Folsäure (dl) alle 2 bis 4 Tage.
- Prävention und Korrektur der hämatotoxischen Wirkung, die durch eine Langzeit- oder Hochdosisbehandlung mit Pyrimethamin induziert wurde: Die Dosierungsschemata hängen von den verabreichten Pyrimethamin-Dosen ab.
Bei Erwachsenen:
- Bei hohen Dosen von Pyrimethamin liegt die zu verabreichende Dosis von Folsäure (dl) in der Regel zwischen 10 und 25 mg/Tag, seltener 50 mg/Tag,
- bei niedrigen Dosen von Pyrimethamin, die über einen längeren Zeitraum verabreicht werden, liegt die zu verabreichende Dosis von Folsäure (dl) zwischen 30 und 75 mg in kumulierter Wochenendosis.
Bei Kindern: Die Dosierung von Folsäure (dl) beträgt 5 bis 10 mg alle 2 bis 4 Tage.
- Prävention und Korrektur toxischer Zwischenfälle, die durch Trimetrexat bei der Behandlung der mittelschweren bis schweren Pneumocystis-Carinii-Pneumonie bei Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom verursacht wurden.
Folsäure (dl) muss täglich während einer Behandlung mit Trimetrexat und während der 72 Stunden nach der Verabreichung der letzten Dosis Trimetrexat in vier gleichmäßig verteilten Dosen verabreicht werden (siehe Tabelle unten).
Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 21 Tage Trimetrexat und 24 Tage Folsäure (dl).
Die Dosen von Trimetrexat und Folsäure müssen je nach hämatologischer Toxizität angepasst werden (siehe Tabelle unten). Dieses Dosisanpassungsschema basiert auf empirischen Daten aus klinischen Studien, die mit Anfangsdosen von 45 mg/m² pro Tag Trimetrexat und 20 mg/m² 4-mal täglich Folsäure (dl) durchgeführt wurden.
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Empfohlene Dosierungen von
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Toxizitätsgrad
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Neutrophile
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Thrombozyten
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Trimetrexat
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Folsäure (dl)
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1
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> 1 000/m³
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> 75 000/mm³
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45 mg/m² einmal täglich
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20 mg/m² alle 6 Stunden
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2
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750 bis 1 000/mm³
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50 000 bis
75 000/mm³
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45 mg/m² einmal täglich
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40 mg/m² alle 6 Stunden
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3
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500 bis 749/mm³
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25 000 bis
50 000/mm³
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22 mg/m² einmal täglich
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40 mg/m² alle 6 Stunden
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4
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< 500/mm³
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< 25 000/mm³
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Tag 1 bis 9 Stopp
Tag 10 bis 21, Behandlung für 96 Stunden unterbrechen 1
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40 mg/m² alle 6 Stunden
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1 Wenn eine hämatologische Toxizität Grad 4 vor Tag 10 auftritt, muss die Behandlung mit Trimetrexat unterbrochen werden. Folsäure (dl) 40 mg/m², 4-mal täglich, muss für weitere 72 Stunden verabreicht werden. Wenn eine Toxizität Grad 4 am Tag 10 oder später auftritt, muss die Verabreichung von Trimetrexat für 96 Stunden unterbrochen werden, damit die Zählung auf einen normalen Wert zurückkehrt.
Wenn die Zählung innerhalb von 96 Stunden auf Grad 3 zurückkehrt, muss Trimetrexat in einer Dosis von 22 mg/m² verabreicht werden und die Behandlung mit Folsäure (dl) kann bei 40 mg/m² viermal täglich fortgesetzt werden.
Wenn der Patient zu einer Toxizität Grad 2 zurückkehrt, kann die Dosis von Trimetrexat auf 45 mg/m² erhöht werden, aber die Dosis von Folsäure (dl) muss bei 40 mg/m² während der gesamten Behandlungsdauer beibehalten und 72 Stunden nach der letzten Dosis Trimetrexat verabreicht werden.
Wenn die Toxizität Grad 4 anhält, muss die Behandlung mit Trimetrexat unterbrochen werden.
Prävention und Korrektur toxischer Zwischenfälle, die durch Methotrexat bei der Behandlung von Leukämien und bösartigen Tumoren verursacht wurden.
Die Dosierungsschemata hängen von den verabreichten Methotrexat-Dosen, den Infusionsprotokollen und der Nierenfunktion ab. Eine ausreichende alkalische Diurese muss immer sichergestellt und die Nierenfunktion überwacht werden.
Zur Orientierung:
Mittlere Dosen (d.h. ≤ 1,5 g/m² Methotrexat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion): Verabreichung von 25 mg/m² Folsäure (dl) alle 6 Stunden, und das für mindestens 48 Stunden.
Hohe Dosen (d.h. > 1,5 g/m² Methotrexat bei Patienten mit normaler Kreatinin-Clearance): Das Dosierungsschema für die Verabreichung von Folsäure hängt von der Pharmakokinetik von Methotrexat nach 24 Stunden und darüber hinaus ab. Die Dosen von Folsäure (dl) können zwischen 25 und 50 mg/m² liegen, bis die Plasmakonzentration von Methotrexat unter 10 -7 M liegt.
Um diesen Schwellenwert zu erreichen, muss bei einer Konzentration nach 24 Stunden über 10 -6 M die Alkalinisierung und die Verabreichung von Folsäure über 72 Stunden hinaus fortgesetzt werden.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und für Methotrexat-Dosen über 0,5 g/m²: Verabreichung von 25 bis 50 mg/m² Folsäure (dl) alle 6 Stunden bis zum Verschwinden des zirkulierenden Methotrexats.
Je nach Protokoll muss diese Prävention begonnen werden:
am Ende der Methotrexat-Infusion, wenn es über 24 Stunden oder länger verabreicht wird,
spätestens 24 Stunden nach Ende der Methotrexat-Infusion, wenn es über 3 Stunden verabreicht wird.
Art der Anwendung
Orale Einnahme.
4.3. Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten Hilfsstoffe.
Perniziöse Anämie oder andere Anämien aufgrund eines Vitamin-B12-Mangels.
Bezüglich der Verwendung von Calciumfolinat in Kombination mit Folsäure-Antagonisten siehe Abschnitt 4.6 „Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit“ und die Fachinformationen für Arzneimittel, die Folsäure-Antagonisten enthalten.
4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Besondere Warnhinweise
Viele zytotoxische Arzneimittel, die die DNA-Synthese hemmen, können eine Makrozytose verursachen, die nicht durch Folsäure behandelt werden kann.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei älteren Patienten oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Methotrexat-Verabreichung regelmäßig neu bewertet werden. Eine Überwachung der Methotrexat-Elimination durch pharmakokinetische Parameter ist unerlässlich.
Im Rahmen der Prävention toxischer Zwischenfälle, die durch Methotrexat verursacht werden, muss bei Auftreten von Erbrechen unbedingt eine Rehydratation und eine parenterale Verabreichung von Folsäure erfolgen.
Da dieses Arzneimittel ein Antagonist von Methotrexat ist, darf es nicht gleichzeitig verabreicht werden, außer in speziellen Protokollen.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit einer Galaktose-Intoleranz, einem vollständigen Laktase-Mangel oder einem Glukose-Galaktose-Malabsorptionssyndrom (seltene erbliche Krankheiten) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro teilbare Tablette, d.h. es ist im Wesentlichen „natriumfrei“.
4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern
+ Phenobarbital, Phenytoin (und extrapoliert Fosphenytoin), Primidon
Verringerung der Plasmakonzentrationen der enzyminduzierenden Antiepileptika durch Erhöhung ihres hepatischen Metabolismus, bei dem Folate einen der Cofaktoren darstellen.
Klinische Überwachung und Kontrolle der Plasmakonzentrationen sowie gegebenenfalls Anpassung der Antiepileptika-Dosierung während der Folsäure-Supplementierung und nach deren Absetzen.
Kombinationen, die berücksichtigt werden müssen
+ 5-Fluorouracil (und extrapoliert Tegafur und Capecitabin)
Verstärkung der sowohl zytostatischen als auch unerwünschten Wirkungen von 5-Fluorouracil.
4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten klinischen Studien bei schwangeren Frauen. Tierstudien sind in Bezug auf die Reproduktionstoxizität unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass Folsäure schädliche Wirkungen hat, wenn sie während der Schwangerschaft verabreicht wird.
Daher kann LEDERFOLINE verwendet werden, wenn eine Behandlung während der Schwangerschaft begonnen wird, um die Toxizität zu verringern oder die Wirkungen eines Folsäure-Antagonisten zu neutralisieren (siehe Abschnitt 4.1).
Bitte beachten Sie auch die Fachinformationen für Arzneimittel, die Methotrexat und andere Folsäure-Antagonisten enthalten.
Stillzeit
Der Übergang von Calciumfolinat in die Muttermilch wurde nicht bewertet. Calciumfolinat kann während der Stillzeit verwendet werden, wenn dies aufgrund der therapeutischen Indikationen erforderlich ist.
Fertilität
Calciumfolinat ist ein Zwischenprodukt im Stoffwechsel von Folsäure und kommt natürlich im Körper vor. Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Calciumfolinat bei Tieren durchgeführt.
4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Entfällt.
4.8. Nebenwirkungen
Sehr selten wurden Überempfindlichkeitsreaktionen (Urtikaria, Quincke-Ödem und anaphylaktoider oder anaphylaktischer Schock) berichtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Gesundheitsfachkräfte melden jeden Verdacht auf Nebenwirkungen über das nationale Meldesystem: Nationale Agentur für die Sicherheit von Arzneimitteln und Gesundheitsprodukten (ANSM) und Netzwerk der regionalen Pharmakovigilanzzentren - Website: https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
4.9. Überdosierung
Folsäure ist ungiftig: Es wurde keine Überdosierung beobachtet, auch nicht bei der Verabreichung sehr hoher Dosen. Tatsächlich wird nur die vom Körper benötigte Dosis verwendet, der Überschuss wird ausgeschieden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Entgiftungsmittel bei zytostatischer Behandlung, ATC-Code: V03AF03
Folsäure ist der reduzierte oder tetrahydrierte Zustand von Folsäure. Es ist der Cofaktor der Thymidylat-Synthase, einem Schlüsselenzym der DNA-Synthese.
Es ist ein biochemischer Antagonist von Antifolaten wie Methotrexat (dessen spezifischer Inhibitor es ist), aber auch von Pyrimethamin und in geringerem Maße von Salazosulfapyridin und Trimethoprim.
5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften
Folsäure wird fast vollständig im Magen-Darm-Trakt resorbiert, wo sie bereits in 5-Methyl-Tetrahydrofolat, den aktiven Metaboliten, umgewandelt wird. Die Leber setzt den Metabolismus von nicht im Darmtrakt biotransformierter Folsäure fort, und der hepatische First-Pass-Effekt wird auf 90 % geschätzt.
Die Plasmakonzentrationen, ausgedrückt in Gesamtfolaten, sind zwischen der oralen und der parenteralen Verabreichung gleichwertig, solange die Dosen niedrig sind. Über 50 mg Folsäure hinaus nimmt die Verdauungsabsorption ab, was auf eine Sättigung des aktiven Folat-Transportmechanismus zurückzuführen ist: Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt dann etwa 70 bis 75 %.
Die maximale Plasmakonzentration von 5-Methyl-Tetrahydrofolat wird 2 bis 3 Stunden nach oraler Einnahme erreicht. Seine Eliminationshalbwertszeit beträgt 6 bis 7 Stunden und die Ausscheidung erfolgt renal in Form inaktiver Metaboliten 5 und 10 Formyl-Tetrahydrofolate.
5.3. Präklinische Sicherheitsdaten
Es wurden keine Studien zur Genotoxizität, Karzinogenität, Fertilität und prä-/postnatalen Entwicklung mit Calciumfolinat durchgeführt.
Reproduktionstoxizitätsstudien an Embryonen und Föten wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt. Die Ratten erhielten eine Dosis von bis zu 1800 mg/m², was dem 9-fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen entspricht. Die Kaninchen erhielten eine Dosis von bis zu 3600 mg/m², was dem 18-fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen entspricht. Bei den Ratten wurde keine embryo-fötale Toxizität beobachtet. Bei der maximalen Dosis bei Kaninchen wurde eine Zunahme der embryonalen Resorptionen beobachtet, jedoch keine weiteren nachteiligen Auswirkungen auf die embryo-fötale Entwicklung. In den Gruppen, die einer Dosis ausgesetzt waren, die 6-mal höher war als die maximal empfohlene Dosis beim Menschen, wurde keine Resorption beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1. Liste der sonstigen Bestandteile
Laktose, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat (Explotab)**, vorverkleisterte Maisstärke (STARX 1500), Magnesiumstearat.
**Natriumstärkeglykolat (Explotab) = Natriumsalz des Carboxymethylstärkeethers.
6.2. Inkompatibilitäten
Entfällt.
6.3. Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Vor Licht geschützt aufbewahren.
6.5. Art und Inhalt des Behältnisses
5, 10, 20, 30 oder 50 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/Aluminium)
10, 20 oder 50 Tabletten in Röhrchen (PE)
5, 10, 20, 30, 28 oder 50 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/PVDC/Alu)
6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
Ungebrauchtes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist gemäß den geltenden Vorschriften zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
PFIZER HOLDING FRANCE
23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE
75014 PARIS
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
- 34009 332 569 4 4: 5 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/Aluminium)
- 34009 331 326 0 6: 10 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/Aluminium)
- 34009 331 327 7 4: 20 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/Aluminium)
- 34009 332 570 2 6: 30 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/PVDC/Alu)
- 34009 331 328 3 5: 50 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/Aluminium)
- 34009 332 640 0 0: 10 Tabletten in Röhrchen (PE)
- 34009 332 641 7 8: 20 Tabletten in Röhrchen (PE)
- 34009 332 642 3 9: 50 Tabletten in Röhrchen (PE)
- 34009 337 415 5 6: 5 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/PVDC/Alu)
- 34009 337 416 1 7: 10 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/PVDC/Alu)
- 34009 337 417 8 5: 20 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/PVDC/Alu)
- 34009 337 418 4 6: 30 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/Aluminium)
- 34009 347 555 4 6: 28 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/PVDC/Alu)
- 34009 337 419 0 7: 50 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/PVDC/Alu)
9. DATUM DER ERSTZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
[vom Inhaber später auszufüllen]
10. STAND DER INFORMATION
[vom Inhaber später auszufüllen]
<{JJ Monat JJJJ}>
11. DOSIMETRIE
Entfällt.
12. ANLEITUNG FÜR DIE ZUBEREITUNG VON RADIOPHARMAZEUTIKA
Entfällt.
VERORDNUNGS- UND ABGABEBEDINGUNGEN
Arzneimittel nicht verschreibungspflichtig.