ANSM - Aktualisiert am: 23/03/2023
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LEDERFOLINE 25 mg, Tablette
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Calciumfolinat*
Menge entsprechend Folsäure ... 25,00 mg
Pro Tablette
*Die Menge an Calciumfolinat muss entsprechend dem Gehalt an Folsäure im Rohstoff angepasst werden.
Bekanntermaßen wirksamer Hilfsstoff: Laktose. Dieses Arzneimittel enthält 266,999 mg Laktose pro Tablette.
Für die vollständige Liste der Hilfsstoffe siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1. Anwendungsgebiete
- Korrektur der hämatotoxischen Wirkung, die durch eine Behandlung mit Trimethoprim oder Salazosulfapyridin induziert wurde.
Hinweis: Bei einer Langzeitbehandlung mit Trimethoprim im Rahmen der Prophylaxe der Pneumocystis-Carinii-Pneumonie wird die präventive Gabe von Folsäure nicht empfohlen.
- Prävention und Korrektur der hämatotoxischen Wirkung, die durch eine Langzeit- oder Hochdosisbehandlung mit Pyrimethamin induziert wurde.
- Prävention und Korrektur toxischer Zwischenfälle, die durch Trimetrexat bei der Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Pneumocystis-Carinii-Pneumonie bei Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom verursacht wurden.
- Prävention und Korrektur toxischer Zwischenfälle, die durch Methotrexat bei der Behandlung von Leukämien und bösartigen Tumoren verursacht wurden.
4.2. Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
- Korrektur der hämatotoxischen Wirkung, die durch eine Behandlung mit Trimethoprim oder Salazosulfapyridin induziert wurde:
Bei Erwachsenen ist eine tägliche Dosis von 5 mg Folsäure (dl) während der Dauer der Verabreichung des für die Hämatotoxizität verantwortlichen Wirkstoffs in der Regel ausreichend.
Bei Kindern beträgt die Dosierung 5 mg Folsäure (dl) alle 2 bis 4 Tage.
- Prävention und Korrektur der hämatotoxischen Wirkung, die durch eine Langzeit- oder Hochdosisbehandlung mit Pyrimethamin induziert wurde: Die Dosierungsschemata hängen von den verabreichten Pyrimethamin-Dosen ab.
Bei Erwachsenen:
- bei hohen Dosen von Pyrimethamin liegt die Dosis von Folsäure (dl) in der Regel zwischen 10 und 25 mg/Tag, seltener 50 mg/Tag,
- bei niedrigen Dosen von Pyrimethamin, die über einen längeren Zeitraum verabreicht werden, liegt die Dosis von Folsäure (dl) zwischen 30 und 75 mg in wöchentlicher kumulativer Dosis.
Bei Kindern: Die Dosierung von Folsäure (dl) beträgt 5 bis 10 mg alle 2 bis 4 Tage.
- Prävention und Korrektur toxischer Zwischenfälle, die durch Trimetrexat bei der Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Pneumocystis-Carinii-Pneumonie bei Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom verursacht wurden.
Folsäure (dl) sollte täglich während einer Behandlung mit Trimetrexat und 72 Stunden nach der Verabreichung der letzten Dosis Trimetrexat in vier gleichmäßig verteilten Dosen verabreicht werden (siehe Tabelle unten).
Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 21 Tage Trimetrexat und 24 Tage Folsäure (dl).
Die Dosen von Trimetrexat und Folsäure sollten entsprechend der hämatologischen Toxizität angepasst werden (siehe Tabelle unten). Dieses Dosisanpassungsschema basiert auf empirischen Daten aus klinischen Studien, die mit Anfangsdosen von 45 mg/m² pro Tag Trimetrexat und 20 mg/m² viermal täglich Folsäure (dl) durchgeführt wurden.
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Empfohlene Dosierungen von
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Toxizitätsgrad
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Neutrophile
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Thrombozyten
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Trimetrexat
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Folsäure (dl)
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1
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> 1 000/m³
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> 75 000/mm³
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45 mg/m² einmal täglich
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20 mg/m² alle 6 Stunden
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2
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750 bis 1 000/mm³
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50 000 bis
75 000/mm³
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45 mg/m² einmal täglich
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40 mg/m² alle 6 Stunden
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3
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500 bis 749/mm³
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25 000 bis
50 000/mm³
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22 mg/m² einmal täglich
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40 mg/m² alle 6 Stunden
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4
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< 500/mm³
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< 25 000/mm³
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Tag 1 bis 9 Stopp
Tag 10 bis 21, Behandlung für 96 Stunden unterbrechen 1
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40 mg/m² alle 6 Stunden
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1 Wenn eine hämatologische Toxizität des Grades 4 vor Tag 10 auftritt, sollte die Behandlung mit Trimetrexat unterbrochen werden. Folsäure (dl) 40 mg/m², 4-mal täglich, sollte für weitere 72 Stunden verabreicht werden. Wenn eine Toxizität des Grades 4 am Tag 10 oder später auftritt, sollte die Verabreichung von Trimetrexat für 96 Stunden unterbrochen werden, damit die Zählung auf einen normalen Wert zurückkehrt.
Wenn die Zählung innerhalb von 96 Stunden auf Grad 3 zurückkehrt, sollte Trimetrexat in einer Dosis von 22 mg/m² verabreicht werden und die Behandlung mit Folsäure (dl) kann bei 40 mg/m² viermal täglich fortgesetzt werden.
Wenn der Patient auf eine Toxizität des Grades 2 zurückkehrt, kann die Dosis von Trimetrexat auf 45 mg/m² erhöht werden, aber die Dosis von Folsäure (dl) sollte während der gesamten Behandlungsdauer bei 40 mg/m² gehalten und 72 Stunden nach der letzten Dosis Trimetrexat verabreicht werden.
Wenn die Toxizität des Grades 4 anhält, sollte die Behandlung mit Trimetrexat unterbrochen werden.
- Prävention und Korrektur toxischer Zwischenfälle, die durch Methotrexat bei der Behandlung von Leukämien und bösartigen Tumoren verursacht wurden.
Die Dosierungsschemata hängen von den verabreichten Methotrexat-Dosen, den Infusionsprotokollen und der Nierenfunktion ab. Eine ausreichende alkalische Diurese muss immer gewährleistet und die Nierenfunktion überwacht werden.
Zur Orientierung:
Mittlere Dosen (d.h. £ 1,5 g/m² Methotrexat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion): Verabreichung von 25 mg/m² Folsäure (dl) alle 6 Stunden für mindestens 48 Stunden.
Hohe Dosen (d.h. > 1,5 g/m² Methotrexat bei Patienten mit normaler Kreatinin-Clearance): Das Dosierungsschema für die Verabreichung von Folsäure hängt von der Pharmakokinetik von Methotrexat nach 24 Stunden und darüber hinaus ab. Die Dosen von Folsäure (dl) können zwischen 25 und 50 mg/m² liegen, bis die Plasmakonzentration von Methotrexat unter 10 -7 M liegt. Um diesen Schwellenwert zu erreichen, muss bei einer Konzentration nach 24 Stunden über 10 -6 M die Alkalisierung und die Verabreichung von Folsäure über 72 Stunden hinaus fortgesetzt werden.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und für Methotrexat-Dosen über 0,5 g/m²: Verabreichung von 25 bis 50 mg/m² Folsäure (dl) alle 6 Stunden bis zum Verschwinden des zirkulierenden Methotrexats.
Je nach Protokoll sollte diese Prävention begonnen werden:
am Ende der Methotrexat-Infusion, wenn es über 24 Stunden oder länger verabreicht wird,
spätestens 24 Stunden nach Ende der Methotrexat-Infusion, wenn es in 3 Stunden verabreicht wird.
Art der Anwendung
Orale Einnahme.
4.3. Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten Hilfsstoffe.
Perniziöse Anämie oder andere Anämien aufgrund eines Vitamin-B12-Mangels.
Bezüglich der Verwendung von Calciumfolinat in Kombination mit Folsäure-Antagonisten siehe Abschnitt 4.6 „Fruchtbarkeit, Schwangerschaft und Stillzeit“ und die Fachinformationen für Arzneimittel, die Folsäure-Antagonisten enthalten.
4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Besondere Warnhinweise
Viele zytotoxische Arzneimittel, die die DNA-Synthese hemmen, können eine Makrozytose verursachen, die nicht durch Folsäure behandelt werden kann.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei älteren Patienten oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Verabreichung von Methotrexat regelmäßig neu bewertet werden. Eine Überwachung der Methotrexat-Elimination anhand pharmakokinetischer Parameter ist unerlässlich.
Im Rahmen der Prävention toxischer Zwischenfälle, die durch Methotrexat verursacht werden, sollte bei Auftreten von Erbrechen unbedingt eine Rehydratation und eine parenterale Verabreichung von Folsäure erfolgen.
Da dieses Arzneimittel ein Antagonist von Methotrexat ist, sollte es nicht gleichzeitig verabreicht werden, es sei denn, es handelt sich um spezielle Protokolle.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit einer Galaktose-Intoleranz, einem vollständigen Laktasemangel oder einem Glukose-Galaktose-Malabsorptionssyndrom (seltene erbliche Erkrankungen) sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist im Wesentlichen „natriumfrei“.
4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern
+ Phenobarbital, Phenytoin (und extrapoliert Fosphenytoin), Primidon
Verringerung der Plasmakonzentrationen von enzyminduzierenden Antiepileptika durch Erhöhung ihres hepatischen Metabolismus, bei dem Folate einen der Cofaktoren darstellen.
Klinische Überwachung und Kontrolle der Plasmakonzentrationen sowie gegebenenfalls Anpassung der Dosierung des Antiepileptikums während der Folsäure-Supplementierung und nach deren Absetzen.
Kombinationen, die berücksichtigt werden sollten
+ 5-Fluorouracil (und extrapoliert Tegafur und Capecitabin)
Verstärkung der sowohl zytostatischen als auch unerwünschten Wirkungen von 5-Fluorouracil.
4.6. Fruchtbarkeit, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten klinischen Studien bei schwangeren Frauen. Tierstudien sind in Bezug auf die Reproduktionstoxizität unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass Folsäure schädliche Wirkungen hat, wenn sie während der Schwangerschaft verabreicht wird.
Daher kann LEDERFOLINE verwendet werden, wenn eine Behandlung während der Schwangerschaft begonnen wird, um die Toxizität zu verringern oder die Wirkungen eines Folsäure-Antagonisten zu neutralisieren (siehe Abschnitt 4.1).
Bitte beachten Sie auch die Fachinformationen für Arzneimittel, die Methotrexat und andere Folsäure-Antagonisten enthalten.
Stillzeit
Der Übergang von Calciumfolinat in die Muttermilch wurde nicht bewertet. Calciumfolinat kann während der Stillzeit verwendet werden, wenn dies aufgrund der therapeutischen Indikationen erforderlich ist.
Fruchtbarkeit
Calciumfolinat ist ein Zwischenprodukt im Stoffwechsel von Folsäure und kommt natürlich im Körper vor. Es wurden keine Studien zur Fruchtbarkeit mit Calciumfolinat bei Tieren durchgeführt.
4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Entfällt.
4.8. Nebenwirkungen
Sehr selten wurden Überempfindlichkeitsreaktionen (Urtikaria, Angioödem und anaphylaktoider oder anaphylaktischer Schock) berichtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Gesundheitsfachkräfte melden jeden Verdacht auf Nebenwirkungen über das nationale Meldesystem: Nationale Agentur für die Sicherheit von Arzneimitteln und Gesundheitsprodukten (ANSM) und Netzwerk der regionalen Pharmakovigilanz-Zentren - Website: https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
4.9. Überdosierung
Folsäure ist ungiftig: Es wurde keine Überdosierung beobachtet, auch nicht bei der Verabreichung sehr hoher Dosen. Tatsächlich wird nur die vom Körper benötigte Dosis verwendet, der Überschuss wird ausgeschieden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Entgiftungsmittel bei zytostatischer Behandlung, ATC-Code: V03AF03
Folsäure ist der reduzierte oder tetrahydrierte Zustand von Folsäure. Es ist der Cofaktor der Thymidylat-Synthase, einem Schlüsselenzym der DNA-Synthese.
Es ist ein biochemischer Antagonist von Antifolat-Wirkstoffen wie Methotrexat (dessen spezifischer Inhibitor es ist), aber auch von Pyrimethamin und in geringerem Maße von Salazosulfapyridin und Trimethoprim.
5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften
Folsäure wird fast vollständig im Magen-Darm-Trakt resorbiert, wo sie bereits in 5-Methyl-Tetrahydrofolat, den aktiven Metaboliten, umgewandelt wird. Die Leber setzt den Metabolismus der nicht im Darm umgewandelten Folsäure fort, und der First-Pass-Effekt in der Leber wird auf 90 % geschätzt.
Die Plasmakonzentrationen, ausgedrückt in Gesamtfolaten, sind zwischen der oralen und der parenteralen Verabreichung gleichwertig, solange die Dosen niedrig sind. Über 50 mg Folsäure hinaus nimmt die Darmabsorption ab, was auf eine Sättigung des aktiven Transportmechanismus der Folate zurückzuführen ist: Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt dann etwa 70 bis 75 %.
Die maximale Plasmakonzentration von 5-Methyl-Tetrahydrofolat wird 2 bis 3 Stunden nach oraler Einnahme erreicht. Seine Eliminationshalbwertszeit beträgt 6 bis 7 Stunden, und die Ausscheidung erfolgt renal in Form inaktiver Metaboliten 5 und 10 Formyl-Tetrahydrofolate.
5.3. Präklinische Sicherheitsdaten
Es wurden keine Studien zur Genotoxizität, Karzinogenität, Fruchtbarkeit und prä-/postnatalen Entwicklung mit Calciumfolinat durchgeführt.
Reproduktionstoxizitätsstudien wurden bei Ratten und Kaninchen durchgeführt. Die Ratten erhielten eine Dosis von bis zu 1800 mg/m², was dem 9-fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen entspricht. Die Kaninchen erhielten eine Dosis von bis zu 3600 mg/m², was dem 18-fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen entspricht. Bei den Ratten wurde keine embryo-fetale Toxizität beobachtet. Bei der maximalen Dosis bei Kaninchen wurde eine Zunahme der embryonalen Resorptionen beobachtet, jedoch keine weiteren nachteiligen Auswirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung. In den Gruppen, die einer Dosis ausgesetzt waren, die dem 6-fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen entsprach, wurden keine Resorptionen beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1. Liste der sonstigen Bestandteile
Laktose, mikrokristalline Cellulose (AVICEL PH 101), Natriumcarboxymethylstärke (PRIMOGEL), gelierfähige Maisstärke (STARCH RX 1500), Magnesiumstearat.
6.2. Inkompatibilitäten
Entfällt.
6.3. Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Vor Licht geschützt aufbewahren.
6.5. Art und Inhalt des Behältnisses
2, 6, 12, 25 oder 30 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/Aluminium)
2, 6, 12, 25, 28 oder 30 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/PVDC/Alu)
6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist gemäß den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
PFIZER HOLDING FRANCE
23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE
75014 PARIS
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
- 34009 332 616 2 7: 2 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/Aluminium)
- 34009 332 617 9 5: 6 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/Aluminium)
- 34009 332 618 5 6: 12 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/Aluminium)
- 34009 332 619 1 7: 25 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/Aluminium)
- 34009 347 971 8 7: 30 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/PVDC/Alu)
- 34009 337 468 1 0: 2 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/PVDC/Alu)
- 34009 337 469 8 8: 6 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/PVDC/Alu)
- 34009 337 470 6 0: 12 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/PVDC/Alu)
- 34009 337 471 2 1: 25 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/PVDC/Alu)
- 34009 347 554 8 4: 28 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/PVDC/Alu)
- 34009 347 553 1 6: 30 Tabletten in Blisterpackungen (PVC/Aluminium)
9. DATUM DER ERSTZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
[vom Inhaber später auszufüllen]
10. STAND DER INFORMATION
[vom Inhaber später auszufüllen]
<{TT Monat JJJJ}>
11. DOSIMETRIE
Entfällt.
12. ANWEISUNGEN FÜR DIE ZUBEREITUNG VON RADIOPHARMAZEUTIKA
Entfällt.
VERORDNUNGS- UND ABGABEBEDINGUNGEN
Arzneimittel nicht verschreibungspflichtig.